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国产新冠口服冠获批至少要过三道坎 普克鲁胺或率先冲刺撞线
2022-05-30 22:23:54
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新冠疫情爆发至今已跨入第三个年头,还在持续、多点爆发。随着默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid这两款小分子口服药获批上市,民众翘首以盼国产新冠口服药早日有售,从近期资本市场就闻声而动,相关概念股节节飙升就可见各界对于国产新冠口服药的预期之高。

业界公认口服药具有自行居家服用,社会成本较低,靶点报收,不惧病毒变异,常温存储运输,快速实现全球分发,成本远低于抗体等优势,相较于疫苗防护,新冠药物治疗是一个及时有效、能快速发挥抗病毒能力的治疗手段,既是终结新冠疫情恐惧的“杀手级”应用,也是今后疫情防控的关键用药。

根据公开数据,国产小分子新冠口服药研发如火如荼,现有10余款在紧急研发中,多款已进入三期临床试验。开拓药业(09939.HK)的普克鲁胺、真实生物的阿兹夫定和君实生物(688180.SH)的VV116都已进入III期临床,身处第一梯队,被认为是有望竞速冲刺首款国产新冠口服药的“三剑客”。

药物研发面临病毒变异和患者类型差异等挑战

新冠对药物研发的挑战主要在于,首先这是一个极不稳定的疾病,造成疾病的起因始终在变化。疫情爆发以来,人类已经经历了衍生型的阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔等病毒,现在又到了奥密克戎、以及奥密克戎衍生的许多分支,未来或许还有新的病毒产生。

被感染新冠患者本身的背景也在不断变化。在疫情初期,主要面对没有接种过疫苗的患者时,药物的临床试验容易做出效果;现在的情况则比较复杂,很多患者接种过疫苗,分别有接种过一次的、两次、三次的,未来还会有接种四次及以上的。患者接种过疫苗,则基础情况已经不一致了,给临床试验带来更多扰动因素。

另外,在疫情初期,特别是感染德尔塔的患者基本没有接种过疫苗,因此重症率和住院率比较高,默沙东的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid在这一类的病人当中的临床试验都获得了临床结果,其中Molnupiravir显示对重症有30%的保护率,而Paxlovid这一指标甚至超过百分之九十,因此他们得以在全球获得批准使用。

2021年开始,疫苗接种开始大面积展开。疫苗对于新冠防治起到了很好的效果,但是对于药物研发而言,疫苗又有很大的干扰作用。因为疫苗在阻隔新冠感染的同时,减少了新冠患者的重症率和死亡率,相当于起到部分药物应该起到的作用。但在药物评判中,正是因为有接种过疫苗和没有的区别,临床试验的数据会出现偏差。因此,药企需要花更多的时间来排除干扰,证明药物有效性。

另外客观上,前期国产新冠小分子口服药研发的相对迟缓,与国内新冠患者数量较少也有关系。由于国内动态清零政策的有效性,药物研发一直缺少足够数量的病人来测试安全性及疗效。今年随着奥密克戎传染加剧,国内的患者开始增加,各机构研发速度也在加快当中。

国产新冠小分子口服药疗效证明要过三道关

面对不断变异的病毒以及复杂的患者背景情况,国产新冠小分子药物研发应该确定怎样的临床指标,从而获得真正意义上的疗效判断?医药投资行业人士认为至少要过“三道关”。

首先,是对疫情预防的有效性。现有的疫苗接种政策对感染率、减少重症发挥了很大作用。但由于奥密克戎的高感染性,感染人数减少的有限,R 值还是相当高,如果能够通过药物的帮 助进一步地减少感染率,应该是一个非常好的疫情防御措施,特别是针对密接人群。这一点对于研发药企而言也是很大的市场机会。

其次,是对轻症患者的临床改善。随着疫苗的普及以及病毒的变异,特别是现阶段占主流的奥密克戎,患者中轻症占比较大。这部分患者症状轻微,用药周期短,甚至在不用药的情况下就自愈了。因此要充分证明药物的临床改善作用,加快患者康复,是个很大的挑战。以辉瑞的Paxlovid 为例,它的次要终点,即在临床症状的改善方面,目前还没有有效的数据披露。也就意味着,它并没有在临床改善上做出结果。

第三,是对重症率和致死率的改善。研究资料表明,患者感染新冠早期,由于病毒在人体的大量复制,药物的主要任务是抗病毒;而对于重症患者,所面临的问题则是免疫风暴,药物需要起到抑制炎症的作用。现阶段奥密克戎感染者中重症比例不高,如果药物能够进一步减少了进入重型、微重型甚至死亡的发生,有效提高临床在症保护力,则最具现实意义,因为它意味着人类回归正常生活再无障碍。

具有抗病毒和抗炎症的双重机制 普克鲁胺有望率先竞速撞线

普克鲁胺用于新冠治疗,具有抗病毒和抗炎症的双重机制。传统的核苷类的抗病毒的药物通常只具有抗病毒的作用,但是对于新冠来说,药物抗病毒多作用于早期病情,而进入到重症,病情更多的体现出炎症的发生,因此需要药物具备多重机制,不但具有抗病毒作用,还需要对炎症起到抑制作用。投研电讯资本市场首席研究员志军表示,现阶段的疫苗、中和抗体和小分子药物,是互相补充的关系,需要有不同机制的疫苗和药物来解决不同人群的预治结合的需求。新冠口服药物大大提高了可及性和便利性,对于国家疫情防控具有战略意义。综合考虑药理作用及临床进度,普克鲁胺均优于快于阿兹夫定和VV116,最有可能成为首款获批的国产新冠口服药。

普克鲁胺的药物机理是,具有能够有效降低SARS-CoV-2入侵宿主细胞的两个关键蛋白-ACE2和TMPRSS2表达的机制,从而抑制病毒感染宿主细胞,切断病毒的复制繁殖,达到治疗目的。同时,普克鲁胺可以通过激活Nrf2通路,从而促进病原体的清除和炎症的消退,进而激活多种抗氧化细胞并降低细胞因子风暴的强度,使重症新冠患者临床获益。

以上可通俗理解为,普克鲁胺是新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白(ACE2和TMPRSS2)降解剂,可阻止新冠病毒入侵宿主细胞(针对轻中症);并具有免疫调节的作用(针对重症),对于新冠轻中症、重症均有很好的效果。

普克鲁胺前期在巴西进行了三项IIT临床试验,包括一项针对轻中症新冠男性患者、一项针对轻中症女性患者、一项针对重症住院新冠患者(男女),结果显示,普克鲁胺对于轻中症新冠男性和女性患者的保护率为92%和90%,并将重症新冠患者的死亡风险降低78%。

2022年4月6日,开拓药业公布了在美国等国家开展的针对轻中症新冠患者的最终临床试验数据。结果显示,普克鲁胺有效降低新冠患者(主要受Delta和Omicron变异株感染)的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,以及伴有高风险因素的中高年龄新冠患者达到100%保护率。同时,普克鲁胺可以显著降低新冠病毒载量,改善相关新冠症状。普克鲁胺用药的安全性也进一步得到验证。

目前在美国、菲律宾、南非和中国等国家,关于普克鲁胺治疗重症住院新冠患者的全球多中心III期临床试验(NCT05009732)也都在进行之中。2021年10月1日,在美国的临床中心已完成首例患者给药,目前患者入组工作正在有序推进中。

开拓药业董事长童友之博士表示,公司面向全球的药物研发方向,就是希望在患者整个流程中,能够尽早、全面地发挥作用,无论是症状缓解、还是避免疾病的恶化从而挽救生命。